Komisję Misyjną powołano do życia w 1967 roku, realizując wskazania Soboru Watykańskiego II zawarte w „Dekrecie o misyjnej działalności Kościoła” (Ad gentes). Początkiem systematycznej pracy na rzecz koordynacji dzieła misyjnego było powstanie w 1969 roku Biura Misyjnego, które zajęło się opracowaniem i rozpowszechnianiem materiałów misyjnych oraz nawiązywaniem kontaktów z polskimi misjonarzami.
Kolejnym ważnym etapem pracy Komisji było uporządkowanie i uregulowanie w specjalnej instrukcji zasad wyjazdów i pracy kapłanów diecezjalnych (fideidonistów) na misjach. W 1974 r. biskupi ordynariusze zostali zobowiązani do przekazywania 1proc. swoich kapłanów kościołom misyjnym. Toteż obok misjonarzy wysyłanych przez zgromadzenia zakonne, fideidoniści zaczęli stanowić coraz liczniejszą grupę wyjeżdżających.
Na przestrzeni wielu lat działalności zmianom ulegała również struktura samej Komisji. W kwietniu 1980 roku powołano jej 4 nowe sekcje: 1) opieki nad misjonarzami; 2) publikacji misyjnych; 3) koordynacji misyjnej instytutów zakonnych i 4) koordynacji misyjnej katolików świeckich. Kolejna zmiana nastąpiła w 1984 r., gdy powołano do życia Centrum Formacji Misyjnej w Warszawie, którego zadaniem stało się przygotowywanie kandydatów na misjonarzy do pracy w krajach misyjnych. W 1987 r. został utworzony Instytut Misyjny Laikatu.
W roku 2000 decyzją Episkopatu Polski utworzono Krajowy Fundusz Misyjny, a w lipcu tego samego roku przy Komisji zaczęła działać MIVA Polska, organizacja pomagająca misjonarzom w zakupie środków transportu. W 2006 r., na wniosek bp Wiktora Skworca powołano kolejną agendę Komisji – Dzieło Pomocy „Ad Gentes”, której podstawowym zadaniem jest wspieranie projektów realizowanych przez misjonarzy w krajach misyjnych.
Aby usprawnić planowanie, kierowanie i nadzorowanie pracy i animacji misyjnej, bp Jerzy Mazur 20 VI 2013 r. reaktywował działalność powołanej w 2005 r. Krajowej Rady Misyjnej. W skład Rady zostało powołanych 38 członków reprezentujących Komisję Episkopatu Polski ds. Misji i jej agendy, zarząd krajowy Papieskich Dzieł Misyjnych, delegatów biskupów ds. Misji i Diecezjalnych Dyrektorów PDM, zgromadzenia zakonne męskie i żeńskie, środowiska skupiające świecki wolontariat misyjny, organizacje katolickie, stowarzyszenia i wspólnoty wspierające polskich misjonarzy. Sekretarzem Rady jest obecnie ks. dr Maciej Będziński, dyrektor krajowy PDM
Krajowa Rada Misyjna spotyka się na zgromadzeniach plenarnych, służącym budowaniu jedności i współpracy wszystkich środowisk odpowiedzialnych za misje. Powołano do Prezydium Krajowej Rady Misyjnej, które będzie spotykało się kilka razy w ciągu roku, by podejmować najważniejsze problemy misyjne związane z animacją i formami wpierania misji.
Od listopada 2021 roku przewodniczącym Komisji jest bp Jan Piotrowski. Sekretarzem Komisji jest o. dr Kazimierz Szymczycha SVD.
